A finales del siglo XIII no había ningún edificio en Génova que fuera un símbolo del poder político que se ejercía tanto en el Palacio Arzobispal como en los palacios privados. A mediados del siglo XIII, Guglielmo Boccanegra, Capitán del Pueblo de 1256 a 1262, decidió iniciar la construcción de un palacio público justo en el centro neurálgico del comercio, es decir en el mar frente al puerto. Al fraile benedictino Oliverio, quien había dirigido los trabajos para la construcción del antiguo muelle ―el Molo Vecchio― unos años antes, se le encargó el diseño y la construcción del edificio.
El nuevo edificio se construyó en la zona obtenida del cubrimiento de la desembocadura del río Suziglia, en una posición privilegiada con respecto a la línea marcada por la Ripa Maris, zona de la ciudad donde se practicaban los oficios relacionados con el comercio y la navegación. Cuando Guglielmo Boccanegra fue derrocado del poder en 1262, no se sabe con certeza si el palacio ya había sido construido en su totalidad o si la obra todavía estaba construyéndose.
Sin embargo, sabemos por una escritura notarial de 1278 que el palacio se llamaba palatium magnum maris fundatum sub basilica s.ti Petri, ubi nunc colliguntur introitus, es decir no sujeto a impuestos. En 1340 el “palacio del mar” se convirtió en la sede de las aduanas, que estaba principalmente vinculada a las actividades del puerto. En aquella época sabemos que el patio se utilizaba para almacenar aquellos bienes por los que se debía pagar la gabela; en el primer piso se encontraban las oficinas de la Calleghe (subastas sobre la aplicación de las gabelas), la Gazaria (administración de las Colonias) y la Confortatori (exención de los aranceles y gabelas). También se dice ―pero no hay certeza documentada― que el último piso estaba reservado para las prisiones donde se encerraban a los evasores de impuestos.
En el siglo XV el Palacio fue elegido para albergar la Casa (o Banco) delle Compere di San Giorgio, una institución nacida en 1407 de una idea del gobernador francés Jean Le Maingre para absorber la deuda pública. En poco tiempo el Banco di San Giorgio consolidó su poder hasta que dirigió la economía pública y tomó el control de las colonias.
También en el siglo XV el palacio fue equipado con dos puentes sobre el mar que más tarde se llamaron Ponte della Mercanzia y Ponte Reale. Según varias fuentes en 1415 se construyó un Portucus Duganae en el lado occidental del Palacio llenando los espejos de agua frente a él.
En 1451 la asignación de la sede al Banco delle Compere di San Giorgio se hizo definitiva. En 1539, la reforma de Andrea Doria reunió todo bajo la administración del Banco, creando gradualmente diferentes formas de crédito bancario, financiando obras públicas, y tomando el cargo de la oficina de acuñación de dinero en la ceca que estuvo cerca del edificio durante mucho tiempo.
En 1570, en respuesta a las necesidades planteadas por las nuevas funciones del Banco, el edificio fue objeto de una radical ampliación y renovación que cambió completamente su aspecto, incorporando la antigua estructura a la nueva. En aquellos años nació el prospecto decorado en estilo renacentista, símbolo del poder de la institución, decorado primero por Andrea Semino y luego por Lazzaro Tavarone (1606-1608).
El trazado y las estructuras medievales salieron a la luz gracias a la intervención de D’Andrade a finales del siglo XIX, cuando el palacio fue completamente restaurado tras la decadencia debida a la dominación napoleónica que había causado el fin del Banco di San Giorgio y que había utilizado el edificio primero como almacén y luego como prisión.
La restauración comenzó después de un largo debate. El crecimiento del tráfico hizo necesario construir carreteras modernas y adecuadas. Al mismo tiempo era necesario crear una nueva dirección para las actividades portuarias y encontrar un lugar adecuado para albergarlas. El Palazzo San Giorgio era un obstáculo para la construcción de un nuevo sistema de carreteras y al mismo tiempo podía convertirse en el lugar adecuado para acoger la nueva institución. La tesis de la conservación y la restauración, iniciada en 1890 y dirigida por el arquitecto Alfredo D’Andrade, triunfó.
Tras la restauración llevada a cabo por D’Andrade, el Palazzo San Giorgio fue escenario de algunos de los acontecimientos más importantes del siglo pasado. En 1904 se convirtió en la sede del Consorcio Autónomo del Puerto, el organismo gubernamental económico y técnico del puerto establecido en 1903.
En 1922 fue sede de uno de los días de la Conferencia Internacional de Naciones, recibiendo a los ministros de los países que habían participado en la Primera Guerra Mundial en los salones del palacio.
Durante la Segunda Guerra Mundial el Palazzo San Giorgio fue bombardeado y la parte renacentista ―tanto en estructuras como en obras― fue seriamente dañada.
Después de la guerra fue completamente restaurado como lo vemos hoy. La última restauración de las pinturas de la fachada fue realizada en el pasado reciente (1992) por el pintor Raimondo Sirotti con motivo de las celebraciones dedicadas a Cristóbal Colón.
Hoy es la sede de la Autoridad del Sistema Portuario del Mar de Liguria Occidental. De 1995 a 2016 albergó la sede de la Autoridad Portuaria de Génova, organismo público en el que se transformó el Consorcio Autónomo del Puerto en 1994.