À la fin du XIIIe siècle, à Gênes il n’y avait aucun bâtiment qui était un symbole du pouvoir politique exercé à la fois dans le Palais Archiépiscopal et dans les palais privés. Au milieu du XIIIe siècle, Guglielmo Boccanegra, Capitaine du Peuple de 1256 à 1262, décida d’entamer la construction d’un palais public juste au point névralgique du commerce, c’est à dire sur la mer devant le port. La conception et la réalisation du bâtiment furent confiées au frère bénédictin Oliverio, qui quelques années auparavant avait dirigé les travaux pour la construction de l’ancien môle, le Molo Vecchio.
Le nouveau palais fut construit sur la zone obtenue à partir de la couverture de l’embouchure du ruisseau Soziglia, une position privilégiée par rapport à la ligne marquée par la Ripa Maris, l’aire de la ville où les métiers du commerce et de la navigation été exercés. Lorsque Guglielmo Boccanegra fut chassé du pouvoir en 1262, on ne sait pas si le palais avait déjà été terminé ou si le chantier était encore en cours.
Toutefois, d’après un acte notarié de 1278 le palais était appelé palatium magnum maris fundatum sub basilica s.ti Petri, ubi nunc colliguntur introitus, c’est-à-dire le grand palais de la mer, fondé sous la basilique de Saint Pierre, exempt d’impôts. En 1340, le « palais de la mer » devint le siège de la douane qui était principalement liée aux activités du port. À l’époque la cour a été destinée au stockage des marchandises qui devaient payer les octrois, alors qu’au premier étage il y avait les bureaux des Calleghe (pour les contentieux sur l’application des octrois), de la Gazaria (pour l’administration des colonies) et des Confortatori (pour l’exemption des droits et des octrois). On dit également – mais il n’y a pas de certitude documentée – que le dernier étage était réservé aux prisons où les fraudeurs du fisc étaient enfermés.
Au XVe siècle, le Palais fut choisi pour abriter l’Office (ou Banque) de Saint Georges, un institut né en 1407 d’une idée de gouverneur Français Jean Le Meingre pour absorber la dette publique. En peu de temps, la Banque de Saint Georges consolida son pouvoir jusqu’au point de gérer l’économie publique et le contrôle des colonies
Toujours au XVème siècle, le Palais fut équipé de deux ponts sur la mer qui plus tard fut nommé Ponte della Mercanzia et Ponte Reale. Des sources indiquent également qu’en 1415 un Porticus Duganae (Portique de la Douane) fut construit sur le côté ouest du Palais en remplissant le plan d’eau en face.
En 1451, l’attribution du siège à la Banque de Saint Georges devint définitive. En 1539, la réforme entreprise par Andrea Doria unifia toutes les Achats sous l’administration de la Banque, en créant peu à peu différentes formes de crédit bancaire, en finançant des travaux publics et en chargeant le bureau de battre monnaie dans l’atelier qui fut longtemps dans les environs du Palais.
En 1570, en répondant aux besoins des nouvelles fonctions de la Banque, le Palais fut soumis à des travaux d’expansion et de rénovation radicaux qui en changèrent complètement l’apparence, en incorporant l’ancienne structure dans la nouvelle. Dans ces années naquit la façade décorée en style Renaissance, symbole de la puissance de l’institution, décorée d’abord par Andrea Semino, puis par Lazzaro Tavarone (1606–1608).
Les structures médiévales furent mises au jour avec l’intervention de l’architecte Alfredo D’Andrade à la fin du XIXe siècle, lorsque le Palais fut entièrement restauré après la dégradation due à la domination napoléonienne qui avait provoqué la fin de la Banque di Saint George en destinant le Palais d’abord comme un entrepôt, puis comme une prison.
La restauration commença après un long débat. La croissance du commerce exigeait la construction de routes modernes et adéquates. Au même temps, il était nécessaire de créer une nouvelle direction pour les activités portuaires et de trouver un siège adapté pour les aménager. Le Palazzo San Giorgio était un obstacle à la construction d’un nouveau réseau routier et en même temps pourrait devenir le lieu approprié pour accueillir la nouvelle institution. La thèse de conservation du Palais triompha et la restauration qui commencée en 1890 fut dirigée par Alfredo D’Andrade. Après la restauration, le Palazzo San Giorgio a été le théâtre de certains des événements les plus importants du dernier siècle. En 1904, il est devenu le siège du Consortium Autonome du Port, une institution économique et technique de direction du port créée en 1903.
En 1922, il a accueilli l’une des journées de la Conférence internationale des nations, en rassemblant dans les couloirs du Palais les ministres des pays qui avaient pris part à la Première Guerre mondiale..
Pendant la Seconde Guerre mondiale, le Palazzo San Giorgio a été bombardé, et la partie en style Renaissance – tant les structures que les œuvres – a été gravement endommagée
Dans la période d’après-guerre, il a été complètement restauré comme on le voit aujourd’hui. La dernière restauration des peintures de la façade a été réalisée dans un passé récent (1992) par le peintre Raimondo Sirotti à l’occasion des célébrations de Christophe Colomb.
Aujourd’hui, le Palais est le siège de l’Autorité du Système Portuaire de la Mer Ligurienne Occidentale. De 1995 à 2016, il a abrité l’Autorité Portuaire de Gênes, un organisme public dans lequel le Consortium Autonome du Port avait été transformé en 1994.
